大鼠注意定勢轉移任務模型的深入研究： 種系和檢測程序的影響*

原三娜 1,2  羅曉敏 1,2  張  帆 1,2  邵  楓 3  王瑋文 1 (1 中國科學院心理健康重點實驗室, 中國科學院心理研究所, 北京 100101) (2 中國科學院大學, 北京 100039) (3 北京大學心理系, 北京 100871)

摘  要  注意定勢轉移任務(attentional set-shifting task, AST)可用于特異性檢測嚙齒類動物前額葉皮層及其 皮層下神經通路介導的認知靈活性, 是目前研究認知靈活性及其障礙神經基礎的重要模型。本研究系統調查 了大鼠種系和檢測程序差異對 AST 結果的影響。通過比較 Wistar 和 Sprague Dawley (SD)兩個種系大鼠在七 階段和五階段兩種 AST 檢測程序中的認知表現, 研究發現：(1) SD 和 Wistar 大鼠前額葉認知功能存在差異, 后者的總體認知表現優于前者。尤其是 Wistar 大鼠在逆反學習階段的達標訓練次數及錯誤率顯著低于 SD 大鼠, 表明 Wistar 大鼠具有更高的策略轉換靈活性。(2)在 AST 測試中逆反學習和外維度定勢轉移是認知靈 活性評價的核心指標。這兩種認知轉換過程分別以前期策略和注意定勢建立為基礎。結果顯示在兩種 AST 檢測程序中 Wistar 和 SD 大鼠在逆反學習和/或外維度定勢轉移等復雜學習階段的達標訓練次數和錯誤率均 高于其它簡單關聯學習階段, 表明在目前實驗條件下大鼠均表現出定勢形成和轉換困難的反應模式, 不同 認知反應間的結構關系具有穩定性。這些結果提示大鼠前額葉皮質介導的認知靈活性存在種系差異, AST 各 階段認知反應間的結構效度不受目前使用的大鼠種系和檢測程序差異的影響, 擴展了對 AST 模型的認識。 關鍵詞  認知靈活性; 注意定勢轉移任務; 種系差異; 逆反學習; 外維度定勢轉移 分類號  B845

1  前言

        注意定勢轉移任務(Attentional set-shifting, AST)是一種擬人類威斯康辛卡片分類測試 (Wisconsin card sorting test, WSCT)模型, 可用于檢 測嚙齒類動物前額葉介導的認知靈活性(Brown & Bowman, 2002)。認知靈活性是指個體能夠覺察環 境變化, 并能根據環境變化的要求調整行動策略以 完成目的行為的過程, 是個體適應動態環境變化的 認知基礎。多種精神疾病, 如抑郁癥(Lyche, Jonassen, Stiles, Ulleberg, Landrø, 2011), 精神分裂 癥(Hilti et al., 2009; Millan et al., 2012)患者都伴隨 不同程度和不同特征的認知靈活性損傷。固著性認知和情感偏誤還被認為是造成抑郁癥和焦慮癥的 重要病因學因素之一(Beck, 2008)。近年來, AST 模 型越來越多的應用于認知靈活性及其損害所導致 的精神疾病認知障礙的神經機理研究(Bissonette & Powell, 2012; Bondi, Jett, & Morilak, 2010; Durstewitz, Vittoz, Floresco, & Seamans, 2010; Floresco, Block, & Tse, 2008; Millan et al., 2012)。目前不同 AST 研 究采用的檢測程序和實驗動物種系存在差異, 研究 結果也不一致(Birrell & Brown, 2000; Bissonette & Powell, 2012; Cain, Wasserman, Waterhouse, & McGaughy, 2011; Colacicco, Welzl, Lipp, & Wurbel, 2002)。上述因素對檢測結果的影響以及影響程度 目前并不清楚, 開展系統研究有利于比較和整合已有研究發現, 并為模型的合理選擇提供行為學依據。

       AST 測試的基本過程是訓練動物在不同維度 (如嗅覺、視覺、觸覺等)的幾對刺激中辨別與獎賞 物相關聯的正性刺激線索, 并建立與之相應的策略 尋找獎賞物。同時隨著獎賞物和線索關系的轉變調 整已習得的策略或建立新的策略(Birrell & Brown, 2000)。經典的 AST 檢測模型采用七階段鑒別學習 模式, 根據檢測程序依次包括：簡單辨別(Simple Discrimination, SD)、復雜辨別(Compound Discrimination, CD)、次逆反學習(Reversal Learning 1, RL1)、內維度轉換(Intra-Dimensional shift, IDS)、 第二次逆反學習(Reversal Learning 2, RL2)、外維度 轉換(Extra-Dimensional shift, EDS)和第三次逆反學 習(Reversal Learning 3, RL3)七個階段(Brown & Bowman, 2002)。由于每個動物的 AST 測試過程較 長(2~3 小時/只)且只能人工實時觀察和記錄動物的 行為表現, 因此研究者在整個實驗過程中都必須保 持高度注意力, 測試具有相當的難度。隨后, Fox (Fox, Barense, & Baxter, 2003)和Liston (Liston et al., 2006)提出了簡化的五階段 AST 檢測模式, 檢測程 序依次包括：SD、CD、IDS、RL 和 EDS 五個階段。 可見, 這兩種 AST 檢測程序都包含基本關聯學習 能力(規則形成和分類能力, 如 SD 和 CD), 已習得 問題解決策略的調整和轉換能力(如IDS和RL), 以及隨著環境關系變化抑制舊策略和跨維度建立新 的應對策略的能力(如 EDS)五種認知反應, 但不同 檢測階段間的順序關系和逆反學習次數存在差異。 考慮到在 AST 中除了 SD, 其它認知成分都包含前 期“經驗”的影響及調整過程, 可以推測前期“經驗” 參數, 例如經驗類型和經歷次數, 可能影響個體隨 后的適應性調節過程。目前使用的七階段和五階段 AST檢測程序存在上述差異, 它們是否會對動物認 知表現產生影響及其影響程度目前還不清楚。一般 來說, AST 測試不同階段的認知反應存在一定的結 構關系, 即簡單和低水平學習任務需要的達標訓練 次數和錯誤率通常會低于復雜和高水平學習任務。以五階段 AST 為例, 動物在 AST 高難度任務階段 (如 RL 和 EDS)的達標次數和錯誤率通常高于低難 度任務階段(如 SD、CD 和 IDS)。這種差異是重要 的實驗證據, 表明前期任務使得動物建立了注意定 勢, 從而導致隨后的認知轉換困難。本研究將通過 比較在兩種檢測程序中上述認知反應間結構關系 的一致性評價不同檢測。

       在 AST 中 RL 和 EDS 是評價認知靈活性的核心 指標(Lapiz-Bluhm et al., 2008)。人類、靈長目和嚙 齒類動物的比較研究發現, 認知靈活性依賴于前額 葉及其相關神經通路的功能(Robbins & Arnsten, 2009)。前額葉的結構和功能受遺傳因素和環境因 素的影響。例如人類 WSCT 中的錯誤反應次數和錯 誤率(反映認知固著性的主要指標)具有 37%~46% 中等程度的遺傳基礎(Anokhin, Heath, & Ralano, 2003)。藥物、應激或腦區損毀等不同處置差異性 影響嚙齒類動物 AST 各階段的認知表現 (Bondi, Rodriguez, Gould, Frazer& Morilak, 2008; Chen, Baxter, & Rodefer, 2004; McAlonan & Brown, 2003)。 目前嚙齒類動物研究絕大多數采用 SD (Bondi et al., 2008)和Hooded Lister (Allison & Shoaib, 2013; Tait, Marston, Shahid, & Brown, 2009)大鼠, 也有采用 Long Evans (Cain et al., 2011; Chen et al., 2004; Newman & McGaughy, 2011)或 Wistar-Kyoto (WKY) (Lapiz-Bluhm et al., 2008)大鼠作為實驗動物。由于 研究采用的實驗程序也不一致, 種系差異是否影響 大鼠 AST 結果目前尚不清楚。SD 和 Wistar 種系大 鼠是目前廣泛使用的實驗動物。已知這兩類大鼠 在某些行為和認知功能方面存在差異。例如 Wistar 大鼠對于放置在測試箱中的新穎物體的探索行為 多于 SD 大鼠(Andrews, Jansen, Linders, Princen, & Broekkamp, 1995)。在 Morris 水迷宮測試中, SD 和 Wistar 大鼠海馬依賴的空間學習能力也存在差異 (Van der Borght, Wallinga, Luiten, Eggen, Van der Zee, 2005)。本研究將比較它們在前額葉介導的認 知靈活性方面是否存在差異。

       總的來說, 注意定勢轉移任務特異性檢測前額 葉及其相關神經通路功能, 是研究認知靈活性及其 障礙神經基礎的重要模型。本研究系統比較了大鼠種系和檢測程序差異對注意定勢任務的影響, 為相關研究實驗動物和實驗程序的選擇提供依據。